Бета-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности у собак

В.К. Илларионова

Сокращения: АПФ ― ангиотензинпревращающий фактор, БАБ ― бета-адреноблокаторы, ДКМП ― дилатационная кардиомиопатия, МТ ― масса тела, РААС ― ренин-ангиотензин-альдостероновая система, САС ― симпатико-адреналовая система, ФВ ― фракция выброса, ФС ― фракция сократимости, ХСН ― хроническая сердечная недостаточность, ЧСС ― частота сердечных сокращений, ЭхоКГ ― эхокардиография

Этиология и патогенез ХСН

В последние годы ХСН рассматривают как объединение взаимосвязанных симптомов, которые развиваются в результате той или иной болезни сердца и приводят к снижению его насосной функции. ХСН может возникнуть в результате повреждений миокарда любой этиологии, патологий клапанов, изменений перикарда, нарушений сердечного ритма и проводимости, а также других сердечно-сосудистых болезней. При прогрессировании патологии поврежденное сердце не в состоянии обеспечить гемодинамические потребности организма. Ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, а также хроническое изменение миокарда вызывают дисбаланс вазоконстрикторных и вазодилатирующих адаптационных механизмов.

Согласно современной нейрогуморальной модели патогенеза ХСН, ведущую роль в развитии и прогрессировании симптомокомплекса играет хроническая гиперактивация нейрогормональных систем в ответ на снижение сердечного выброса. К указанным системам относят симпатико-адреналовую и ренин-ангиотензин-альдостероновую, а также антидиуретический гормон и миокардиальные натрийуретические пептиды. Стимуляция данных механизмов в начальный период болезни представляет собой компенсаторную реакцию, направленную на повышение общего периферического сосудистого сопротивления и поддержание нормального уровня артериального давления. Кроме того, благодаря активации этих систем происходит задержка натрия и воды, в результате чего повышается преднагрузка и увеличивается сердечный выброс. К сожалению, данные изменения обладают положительными свойствами лишь в течение короткого периода времени. Хроническая их активация неизбежно ведет к так называемому срыву адаптации и усугублению ХСН.

Мишенями катехоламинов служат бета (В₁— и В₂— и частично а₁-, расположенные на наружной мембране кардиомиоцитов. Данные рецепторы чувствительны к норадреналину, который высвобождается из симпатических нервных окончаний, и к циркулирующему адреналину надпочечников. При ХСН уменьшается сердечный выброс, что обусловливает активацию барорецепторов каротидного синуса и последовательную стимуляцию вазомоторного центра продолговатого мозга. В результате повышается симпатический тонус сердца и сосудов, что проявляется тахикардией, усилением сократимости левого желудочка и сужением кровеносных сосудов.

Хроническая активация САС вызывает гипертрофию левого желудочка и увеличение потребности кардиомиоцитов в кислороде, при этом уменьшается рост новых сосудов и снижается плотность капиллярного русла. Это вызывает хроническую гипоксию миокарда и гибель или гибернацию (засыпание) части его клеток. Кроме того, изменения в сердечной мышце создают предпосылки для возникновения угрожающих жизни нарушений ритма. Состояние САС в зависимости от стадии ХСН исследовали врачи как  гуманной, так и ветеринарной медицины. В этих работах было доказано, то активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН. В 2004 г. российские специалисты исследовали гиперактивацию САС у собак с болезнями сердца (1). Доказано статистически достоверное повышение уровня норадреналина в сыворотке крови собак с ХСН. В 2006 г. была исследована концентрация норадреналина в плазме крови собак с ХСН, возникшей в результате ДКМП и хронической недостаточности митрального клапана. Доказано, что концентрация норадреналина достоверно выше у животных с ХСН в сравнении со здоровыми собаками. Повышение уровня норадреналина было более выражено у собак с ДКМП по сравнению с собаками, страдающими пороками клапанов. Однако корреляции между уровнем повышения концентрации норадреналина и ЧСС или размерами полостей сердца на ЭхоКГ получено не было. Прослеживалась обратная зависимость между значениями ФС у собак с ДКМП и уровнем норадреналина в плазме.

Гиперактивация САС запускает механизм усиленной работы РААС, эндотелиновой и системы цитокинов (6), что ведет к замыканию так называемого «порочного круга» неуклонного прогрессирования ХСН. Клиническими проявлениями ХСН служат одышка, быстрая утомляемость, кашель, симптомы застоя жидкости (хрипы в легких, асцит, гидроторакс) и тахикардия.

Принципы и средства фармакотерапии ХСН

Современная фармакотерапия ХСН включает в себя разнообразные воздействия на звенья патогенеза синдромокомплекса и основана на двух принципах: ионотропной стимуляции сердца и разгрузке сердечной деятельности. Именно миокардиальной разгрузке способствует применение такого класса препаратов, как БАБ. Действие БАБ не только блокирует активность катехоламинов, но и модулирует многообразные нейрогормональные взаимосвязи, что приводит к размыканию «порочного круга» и замедлению каскада патофизиологических реакций в организме.

К настоящему времени доказаны следующие положительные свойства БАБ при ХСН у человека:

• они уменьшают дисфункцию и смерть кардиомиоцитов, что было подтверждено в исследованиях на собаках [14];
• уменьшают число гибернирующих кардиомиоцитов;
• при длительном применении улучшают показатели гемодинамики за счет увеличения зон сокращающегося миокарда;
• повышают плотность и аффинность В-адренорецепторов, которая резко снижена у больных ХСН, что было доказано и в исследованиях на собаках [9];
• уменьшают гипертрофию миокарда;
• снижают ЧСС;
• уменьшают степень ишемии миокарда в покое и, особенно, при физической нагрузке.
• несколько уменьшают частоту желудочковых аритмий;
• оказывают антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти.

Возникает вопрос: почему при всей очевидности положительных сторон использования БАБ в клинической практике данный класс препаратов был долгое время под запретом для лечения ХСН, особенно у пациентов с самым тяжелым ― IV  функциональным классом. Во-первых, главным негативным свойством данных препаратов считали их отрицательный йонотропный эффект, который, по мнению многих специалистов, был способен усугублять проявления ХСН. В настоящее время доказана двухфазность влияния БАБ на центральную гемодинамику больных. В первые две недели лечения сердечный выброс может снижаться за счет уменьшения сократимости и снижения ЧСС. Затем в результате уменьшения тахикардии и потребления кислорода гибернированные кардиомиоциты восстанавливаются и сердечный выброс начинает расти. Во-вторых только в конце XX века появились такие представители данной лекарственной группы, которые доказали свою эффективность и безопасность. Это В₁-селективные (кардиоселективные) БАБ ― бисопролол и метопролол сукцинат с замедленным высвобождением действующего вещества, а также некардиоселективный В₁ и В₂-блокатор с дополнительными свойствами а₁-блокатора, антиоксиданта и антипролиферативного средства ― карведилол. Эти препараты достоверно уменьшали риск внезапной смерти, смерти от прогрессирования ХСН и частоту госпитализаций, что было доказано в 9 очень крупных медицинских исследованиях. Из них основополагающими считают три наиболее успешных протокола: CIBIS-II с бисопрололом (более 2600 больных с ХСН III…IV функциональных классов), показавшее снижение риска смерти на 34 %; MERIT-HF с метопрололом замедленного высвобождения (почти 4000 больных с ХСН III…IV функциональных классов), продемонстрировавшее снижение риска смерти на 34 %; COPERNICUS с карведилолом (более 2200 больных с исходной фракцией выброса менее 25 %), позволившее снизить риск смерти на 35 %.

После этих исследований были сформулированы основные положения по лечению ХСН у человека при помощи БАБ. Они включают несколько пунктов по наиболее рациональному и безопасному подбору терапии:

• пациенты должны находиться на терапии иАПФ.
• их состояние должно быть относительно стабильным, без внутривенной йонотропной поддержки, признаков выраженных застойных явлений на подобранных дозах диуретиков;
• лечение нужно начинать с небольших доз с последующим медленным повышением до целевых терапевтических дозировок;
• в начале терапии и в процессе титрования могут развиться переходящие нарушения: гипотония, брадикардия, ухудшения течения ХСН, что требует своевременного их выявления и устранения;
• если при декомпенсации ХСН пациент нуждается в йонотропной поддержке, то средством выбора следует считать сенситизаторы кальция.

При ухудшении течения ХСН необходимо придерживаться следующих правил:

• в первую очередь следует увеличивать дозу диуретиков и иАПФ. При неэффективности этой меры ― временно снизить дозу БАБ. При стабилизации состояния терапию БАБ возобновляют, вновь начиная со стартовой дозы.
• при развитии гипотонии следует уменьшить дозу иАПФ, только при неэффективности этой меры показано временное снижение дозы БАБ.
• при возникновении брадикардии показаны отмена или снижение дозы препаратов, уменьшающих ЧСС; при необходимости возможно временное снижение дозы БАБ или их отмена.
• при достижении стабильного состояния нужно продолжить титрование до терапевтической дозы.

Существует ли возможность перенести данные медицинские рекомендации в практику лечения ХСН у собак?

К сожалению, широкомасштабных исследований в области ветеринарной медицины мелких домашних животных не проводили, хотя существует ряд ветеринарных работ, помогающих определить возможности практического применения этих лекарственных средств в терапии болезней сердца у собак. В частности была доказана хорошая переносимость такого БАБ, как метопролол, собаками с ДКМП и хронической недостаточностью митрального клапана [13]. В 2009 г. было проведено  исследование, в котором сравнили действие атенолола и метопролола на функцию левого желудочка у собак с экспериментальной ХСН, вызванной микроэмболизацией коронарных артерий [16]. Через три месяца терапии было доказано, что атенолол препятствовал снижению ФВ левого желудочка и повышению конечно-систолического объема левого желудочка (т. е. тормозил развитие ХСН), тогда как метопролол достоверно повышал значение ФВ и уменьшал значение конечно-систолического объема левого желудочка (т. е. улучшал течение ХСН).

В 2007 г. было проведено двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование действия карведилола (в дозе 0,3 мг/кг МТ, каждые 12 ч) на сердечно-сосудистые показатели у собак с хронической недостаточностью митрального клапана (10). В группе эксперимента (12 собак) карведилол добавляли к стандартной терапии иАПФ, диуретиками, дигоксином и кодеином. Группе контроля (13 собак) применяли только стандартную терапию. Через три месяца после достижения целевой дозировки оценивали эхокардиографические, рентгенографические показатели, ЧСС, уровень артериального давления, класс сердечной недостаточности по нью-йоркской классификации и качество жизни по специальному опроснику. Достоверные различия между группами были выявлены только в показателях артериального давления: в эксперименальной группе значение было достоверно ниже, чем в контрольной, и в оценке качества жизни ― этот показатель был выше в экспериментальной группе.

В 2008 г. было закончено двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности применения карведилола у собак с ДКМП [12]. В экспериментальной группе (16 собак) постепенно титровали дозу. Через три месяца терапии целевой дозой карведилола (0,3 мг/кг МТ, каждые 12 ч) оценивали значения конечно-систолического и конечно-диастолического объемов левого желудочка а также значение ФВ и ЧСС. Контрольная группа (7 собак) получали плацебо. Не было выявлено достоверных различий ни в одном из показателей между группой карведилола и группой плацебо. Были сделаны выводы о неадекватно низкой дозе карведилола.

В связи с полученными данными возникает вопрос о необходимости крупного исследования в области ветеринарной кардиологии, которое помогло бы определить место такого класса лекарственных средств, как БАБ, в лечении ХСН собак.

На сегодняшний момент существуют следующие клинические рекомендации по применению БАБ (15): карведилол ― 0,1…0,4 мг/кг МТ, каждые 12 ч, per os. Начинают с дозы 0,05…0,1 мг/кг МТ, каждые 12 ч в течение 2-х недель. Дозу увеличивают медленно, не чаще раза в две недели, до достижения оптимальной, указанной как терапевтическая.

Метопролол ― 0,25…1 мг/кг, каждые 8 ч, per os.

Отдельно существуют рекомендации для лечения ДКМП доберманов-пинчеров (8): стартовая доза карведилола составляет 1,56…3,125 мг/животное, каждые 24 ч в течение 2-х недель, затем в прежней дозе ― каждые 12 ч в течение 2-х недель, затем 3,125…6,25 мг/животное, после чего дозу удваивают каждые две недели до терапевтических значений 12,5…25 мг/животное, каждые 12 ч.

Противопоказаниями для назначения БАБ служат значительная брадикардия; атриовентрикулярная блокада II степени и выше; тяжелая патология бронхов; выраженная гипотония.

Библиография

1. Бардюкова Т.В., Бажибина Е.Б.,Комолов А.Г. Роль симпатоадреналовой системы в патогенезе ХСН. // III конференция по проблемам кардиологии мелких домашних животных.  Москва, 2004.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. ― М.: Медиа Медика, 2000.
3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агее Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
4. Лили Л. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы. ― М.: Бином. Лаборатория знаний, 2003.
5. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). // Сердечная недостаточность, 2009; 10 (2): 64―106.
6. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность, 2001; 2(3):33-39.
7. Abbot J.A. Beta-blockade in the management of systolic dysfunction. // Small Animal Practice, 2004; 34 (5): 1157―1170.
8. Atkins C. E. Therapeutic advances in the management of heart disease: an overview. // WSAVA Congress, Sydney, Australia 2007.
9. Heilbrunn S.M., Shah P., Bristow M.R., Valantine H.A., Ginsburg R., Fowler M.  Increased beta-receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during long-term metoprolol therapy in heart failure from dilated cardiomyopathy. // Circulation 1999 , Vol 79, 483-490.
10. Marcondes-Santos M,. Tarasoutchi F., Mansur A.P., Struns C.M.С. Effects of carvedilol  treatment in dogs with chronic valvular disease. // Jornal of Veterinaru Internal Medicine, 2007; 21 (5):1001.
11. Marcondes Santos M., Strunz C.M.C., Larsson M.H.. Correlation between activation of the sympathetic nervous system estimated by plasma concentrations of norepinephrine and Doppler echocardiographic variables in dogs with acquired heart disease. // American Journal of Veterinary Research., 2006; 67 (7): 1163―1168.
12. Оyama M.A., Sisson D.D., Prosek R., Bulmer B.J., Luethy M.W., Fuentes V.L.. Carvedilol in dogs with dilated cardiomyopathy. // Jornal of Veterinaru Internal Medicine, 2007; 21 (6): 1272―1279.
13. Rush J.E, Freeman L.M., Hiler C., Brown D.J. Use of metoprolol in dogs with acquired cardiac disease. // Journal of Veterinary Cardiology, 2002; 4 (2): 23―28.
14. Sabbah H.  Chronic therapy with metoprolol attenuates cardiomyocyte apoptosis in dogs with heart failure. // Journal of the American College of Cardiology, 2000; 36 (5): 1698―1705.
15. Tilley L. P. A Cardiac Drug Formulary. // 79th Western Veterinary Conference, Las Vegas, USA 2007.
16. Zacà V., Rastogi S , Mishra S., Wang M., Sharov V.G., Gupta R. C., Goldstein S., Sabbah H. N. Atenolol Is Inferior to Metoprolol in Improving Left Ventricular Function and Preventing Ventricular Remodeling in Dogs with Heart Failure. // Cardiology, 2009; 112: 294―302.

 Summary

Beta-blockers are widely used in CHF treatment in human medicine, and demonstrates the possibility to start opposite remodeling of the heart. However  their use has been slowly accepted because of the negative inotropic effect and difficulties in titrating to an effective dose. Nevertheless, improved quality of life, exercise tolerance, and survival have all been experienced in multiple clinical trials with carvedilol, bisoprolol and metoprolol. Unfortunately, dosing these agents is somewhat difficult in dogs and requires special investigations.